皮质醇增多症[库欣(柯兴)氏综合征]
库欣综合征（Cushing综合征，Cushing's syndrome）为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称。
疾病知识
症状
Cushing综合征有数种类型：
①典型病例：表现为向心性肥胖、满月脸、多血质、紫纹等，多为垂体性Cushing病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征中的缓进型。
①典型病例：表现为向心性肥胖、满月脸、多血质、紫纹等，多为垂体性Cushing病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征中的缓进型。
②重型：主要特征为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒，由于癌肿所致重症，病情严重，进展迅速，摄食减少。
③早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不够显著。全身情况较好，尿游离皮质醇明显增高。
④以并发症为主就诊者，如心衰、脑卒中、病理性骨折、精神症状或肺部感染等，年龄较大，Cushing综合征易被忽略。
⑤周期性或间歇性：机制不清，病因难明，一部分病例可能为垂体性或异位ACTH性。 典型病例的表现如下：
③早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不够显著。全身情况较好，尿游离皮质醇明显增高。
④以并发症为主就诊者，如心衰、脑卒中、病理性骨折、精神症状或肺部感染等，年龄较大，Cushing综合征易被忽略。
⑤周期性或间歇性：机制不清，病因难明，一部分病例可能为垂体性或异位ACTH性。 典型病例的表现如下：
一、向心性肥胖、满月脸、多血质
面圆而呈暗红色，胸、腹、颈、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢显得相对瘦小。多血质与皮肤菲薄、微血管易透见有时与红细胞数、血红蛋白增多有关（皮质醇刺激骨髓）。
二、全身及神经系统
肌无力，下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化，如情绪不稳定、烦躁、失眠，严重者精神变态，个别可发生类偏狂。 三、皮肤表现
皮肤薄，微血管脆性增加，轻微损伤即可引起瘀斑。下腹两侧、大腿外侧等处出现紫纹（紫红色条纹，由于肥胖、皮肤薄、蛋白分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致），手、脚、指（趾）甲、肛周常出现真菌感染。异位ACTH综合征者及较重Cuashing病患者皮肤色素沉着加深。
四、心血管表现
高血压常见，与肾素-血管紧张素系统激活，对血管活性物质加压反应增强、血管舒张系统受抑制及皮质醇可作用于盐皮质激素受体等因素有关。同时，常伴有动脉硬化和肾小球动脉硬化。长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。由于凝血功能异常、脂代谢紊乱，易发生动静脉血栓，使心血管并发症发生率增加。
五、对感染抵抗力减弱
长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱，肺部感染多见；化脓性细菌感染不容易局限化，可发展成蜂窝织炎、菌血症、感染中毒症。患者在感染后，炎症反应往往不显著，发热不高，易于漏诊而造成严重后果。
六、性功能障碍
女性患者由于肾上腺雄激素产生过多以及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，大多出现月经减少、不规则或停经；痤疮常见；明显男性化（乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥大）者少见，如出现，要警惕肾上腺皮质癌。男性患者性欲可减退，阴茎缩小，睾丸变软，此与大量皮质醇抑制垂体促性腺激素有关。
七、代谢障碍
大量皮质醇促进肝糖原异生，并有拮抗胰岛素的作用，减少外周组织对葡萄糖的利用，肝葡萄糖输出增加，引起糖耐量减低，部分患者出现类固醇性糖尿病。明显的低血钾性碱中毒主要见于。肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。低血钾使患者乏力加重，引起肾浓缩功能障碍。部分患者因潴钠而有水肿。病程较久者出现骨质疏松，脊椎可发生压缩畸形，身材变矮，有时呈佝偻、骨折。儿童患者生长发育受抑制。
病因
1、依赖ACTH的Cushing综合征，包括：
①Cushing病：指垂体ACTH分泌过多，伴肾上腺皮质增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者；
②异位ACTH综合征：系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生。
①Cushing病：指垂体ACTH分泌过多，伴肾上腺皮质增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者；
②异位ACTH综合征：系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生。
2、不依赖ACTH的Cushing综合征，包括：
①肾上腺皮质腺瘤；
②肾上腺皮质癌；
③不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney综合征；
④不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。
①肾上腺皮质腺瘤；
②肾上腺皮质癌；
③不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney综合征；
④不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。
检查
1、糖皮质激素增高，昼夜的分泌节律消失。
（1）尿中17-羟皮质类固醇（17-OH）增高，大于20mg/24h，如超过25mg/24h，则诊断意义更大。
（2）尿中游离皮质醇（F）增高，超过110mg/24h。由于尿中F反映24h的皮质醇水平，受其他因素影响比血中皮质醇小，故诊断价值较高。
（3）血浆中皮质醇的基础值（早晨8时）增高，昼夜节律消失。正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律，一般早上8时分泌最高，下午4时为8时的一半，夜间12时为下午4时的一半。而库欣病患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少，甚至更高，正常的昼夜分泌节律消失。当然在测定血中皮质醇时，要排除时差等因素对昼夜节律的影响，防止假库欣病。
2、血浆中的ACTH测定
可鉴别ACTH依赖型库欣病与非ACTH依赖型库欣病。ACTH也有昼夜分泌节律，早上8时最高（空腹基础值10～100pg/ml），晚上最低；库欣病病人ACTH的昼夜节律消失。肾上腺增生和异位ACTH综合征时，血浆中的ACTH测定值高于正常，特别是后者更加明显，通常大于200pg/ml；而肾上腺腺瘤或腺癌，由于自主地分泌皮质醇，对垂体的ACTH有明显的反馈抑制，其血浆中ACTH的测定值低于正常。ACTH测定值有时不太稳定，因ACTH为脉冲式分泌，血浆浓度变化大，且易受温度影响而被肽酶破坏，并易吸附在玻璃管壁上，所以要用带有肝素的塑料管收集血标本，低温送至实验室，还必须尽快分离血浆，冻存待测或尽早测定。ACTH增高有临床意义，ACTH低时则要排除操作时的影响因素。
3、小剂量地塞米松抑制试验
（1）午夜1mg法地塞米松抑制试验：午夜1次口服地塞米松1mg，次晨8时测血中的游离皮质醇（F），如比对照日下降50%，称可以抑制；不能抑制的，库欣综合征可能性较大。此法能鉴别出大部分的“库欣”与“非库欣”，而且方法简便，常被作为库欣综合征的筛选试验；假阳性反应可见于那些服过苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等加速地塞米松代谢药物的病人，那些接受雌激素治疗或他莫昔芬（tamoxifen，可增加皮质醇结合蛋白）等的病人，以及患有内源性压抑的病人。因为存在假阳性，也有的医院做午夜1.5mg地塞米松抑制试验。
（2）2mg地塞米松2天法抑制试验（Liddle试验）：连续2天口服地塞米松0.5mg，每6小时1次或0.75mg，每8小时1次，每天分别测服药后的血中游离皮质醇（F）与24h尿中的F，如果服药后血中的F，24h尿中的F比服药前降低50%以上，称可以抑制，则排除“库欣”的诊断；反之，可确诊为库欣综合征，再进一步做库欣的病因鉴别诊断。Liddle试验也存在15%～20%的假阳性反应，必须与24h尿中的F等结合在一起分析，以提高诊断的准确率。
4、大剂量地塞米松抑制试验（DST）
（1）8mg地塞米松2天法：连续2天服用地塞米松（2mg，每6小时1次），服药后的血中F和24h尿中的F与对照天相比下降50%.以上，为可以抑制，为增生型库欣，反之为不抑制，考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌。异位ACTH综合征和某些结节性增生患者，可结合其他化验、试验，进一步鉴别。
（2）过夜8mg地塞米松抑制试验（DST）法：过夜8mg法为简化的大剂量DST，对库欣病的诊断敏感性为88%，而特异性略低，约60%。如果在服药前的8：00，8：30，9：00和服地塞米松后次晨7：00，8：00，9：00及10：00取血测ACTH及皮质醇，可改良过夜8mgDST，使敏感性提高。
5、CRH兴奋试验
对用大剂量8mgDST不能鉴别的病人，可做CRH兴奋试验。
方法：用皮下埋管法开放静脉，先取血测ACTH作对照，然后注射CRH1mg/kg或100mg/次，分别于注射前15min，注射后0、15、30、60min采血，测ACTH。腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F，反馈抑制垂体，故测定基础值低于正常人，注射CRH后无明显兴奋，即没有高峰。异位ACTH综合征时，血中ACTH不受CRH影响，故ACTH测定基础值很高，也没有兴奋高峰。而肾上腺皮质增生的病人，不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生，还是结节性增生，其基础ACTH都较高，且能被CRH兴奋，注射CRH后ACTH有高峰值。
Kay等总结CRH兴奋试验的结果后提出：峰值比基值升高的百分率：ACTH>50%，血中的F>20%为阳性反应，提示垂体性库欣病，而ACTH升高<50%，血中F<20%为阴性反应，提示异位ACTH综合征，或肾上腺源性库欣综合征。但实践证实，肾上腺增生病时CRH试验存在10%的假阴性。目前有人提出联合运用精氨酸加压素（AVP）做CRH试验。我院曾用神经垂体后叶素（神经垂体素）替代AVP与CRH联合运用，做兴奋试验，发现于垂体性库欣（不论是双肾上腺弥漫性增生还是结节性增生）时，注射神经垂体后叶素与CRH后，ACTH都能升高，升高的绝对值超过20pg/ml，其血中F的升高绝对值超过7mg/dl，而肾上腺源性库欣（如肾上腺腺瘤）时.ACTH的增加值小于20pg/ml，血中F的增加值小于7/mg/dl。
诊断
1、临床表现
有典型症状体征者，从外观即可作出诊断，但早期的以及不典型病例，特征性症状不明显或未被重视，而以某一系统症状就医者易于漏诊。
2、各型Cushing综合征共有的糖皮质激素分泌异常
皮质醇分泌增多，失去昼夜分泌节律，且不能被小剂量地塞米松抑制。
①尿17-羟皮质类固醇（简称17-羟）在55μnol/24h以上，尤其是在70μmol/24h以上时，诊断意义更大。
②尿游离皮质醇多在304nmol/24h以上[正常成人尿排泄量为130～304nmol/24h，均值为（207±44）nmol/24h）]，因其能反映血中游离皮质醇水平，且少受其他色素干扰，诊断价值优于尿17-羟。
③小剂量地塞米松抑制试验：每6小时口服地塞米松0.5mg，或每8小时服0.75mg，连服2天，第二天尿17-羟不能被抑制到对照值的50％以下，或游离皮质醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可作一次口服地塞米松法：测第1日血浆皮质醇作为对照值，当天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血浆皮质醇不受明显抑制，不低于对照值的50％。
④血浆皮质醇正常成人早晨8时均值为（276±66）nmol/L（范围165～441nmol/L）；下午4时均值为（129.6±52.4）nmol/L（范围55～248nmol/L）；夜12时均值为（96.5±33.1）nmol/I，（范围55～138nmol/L）。患者血皮质醇浓度早晨高于正常，晚上不明显低于清晨（表示正常的昼夜节律消失）。
①尿17-羟皮质类固醇（简称17-羟）在55μnol/24h以上，尤其是在70μmol/24h以上时，诊断意义更大。
②尿游离皮质醇多在304nmol/24h以上[正常成人尿排泄量为130～304nmol/24h，均值为（207±44）nmol/24h）]，因其能反映血中游离皮质醇水平，且少受其他色素干扰，诊断价值优于尿17-羟。
③小剂量地塞米松抑制试验：每6小时口服地塞米松0.5mg，或每8小时服0.75mg，连服2天，第二天尿17-羟不能被抑制到对照值的50％以下，或游离皮质醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可作一次口服地塞米松法：测第1日血浆皮质醇作为对照值，当天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血浆皮质醇不受明显抑制，不低于对照值的50％。
④血浆皮质醇正常成人早晨8时均值为（276±66）nmol/L（范围165～441nmol/L）；下午4时均值为（129.6±52.4）nmol/L（范围55～248nmol/L）；夜12时均值为（96.5±33.1）nmol/I，（范围55～138nmol/L）。患者血皮质醇浓度早晨高于正常，晚上不明显低于清晨（表示正常的昼夜节律消失）。
治疗
应根据不同的病因作相应的治疗。
（一）Cushing病
1、经蝶窦切除垂体微腺瘤 为治疗本病的首选疗法。于大部分患者可找到微腺瘤，摘除瘤后可治愈，少数患者手术后可复发。手术创伤小，并发症较少，术后可发生暂时性垂体肾上腺皮质功能不足，需补充糖皮质激素，直至垂体肾上腺功能恢复正常。
2、如经蝶窦手术未能发现并摘除垂体微腺瘤或某种原因不能作垂体手术，对病情严重者，宜作一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切除术，术后作激素替代治疗。术后应作垂体放疗，最好用直线加速器治疗。如不作垂体放疗，术后发生Nelson综合征的可能性较大，表现为皮肤黏膜色素沉着加深，血浆．ACTH明显升高，并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大。
对病情较轻者以及儿童病例，可作垂体放疗，在放疗奏效之前用药物治疗，控制肾上腺皮质激素分泌过度。
3、对垂体大腺瘤患者，需作开颅手术治疗，尽可能切除肿瘤，但往往不能完全切除，为避免复发，可在术后辅以放射治疗。
4、影响神经递质的药物可作辅助治疗，对于催乳素升高者，可试用溴隐亭治疗。此外，还可用血清素拮抗药赛庚啶，γ-氨基丁酸促效剂丙戊酸钠治疗本病以及Nelson综合征，可取得一些效果。
5、经上述治疗仍未满意奏效者可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时行双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗。
（二）肾上腺腺瘤
手术切除可获根治，经腹腔镜切除一侧肿瘤可加速手术后的恢复。腺瘤大多为单侧性，术后需较长期使用氢化可的松（每日约20～30mg）或可的松（每日约25.0～37.5mg）作替代治疗，因为长时期高皮质醇血症抑制垂体及健侧肾上腺的功能。在肾上腺功能逐渐恢复时，可的松的剂量也随之递减，大多数患者于6个月至1年或更久可逐渐停用替代治疗。
（三）肾上腺腺癌
应尽可能早期作手术治疗。未能根治或已有转移者用肾上腺皮质激素合成阻滞药物治疗，减少肾上腺皮质激素的产生量。
（四）不依赖ACTH的小结节性或大结节性双侧肾上腺增生
作双侧肾上腺切除术，术后作激素替代治疗。
（五）异位ACTH综合征
应治疗原发性恶性肿瘤，视具体病情做手术、放疗和化疗。如能根治，Cushing综合征可以缓解；如不能根治，则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞药。
（六）阻滞肾上腺皮质激素合成的药物
①米托坦（双氯苯二氯乙烷，o，p’-DDD）：可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死，主要用于肾上腺癌。开始每天2～6g，分3～4次口服，必要时可增至每日8～10g，直到临床缓解或达到最大耐受量，以后再减少至无明显不良反应的维持量。用药期间为避免肾上腺皮质功能不足，需适当补充糖皮质激素。不良反应有食欲减退、恶心、嗜睡、眩晕、头痛、乏力等。
②美替拉酮（SU 4885，metyrapone）：能抑制肾上腺皮质11β羟化酶，从而抑制皮质醇的生物合成，每天2～6g，分3～4次口服。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐等。
③氨鲁米特（aminoglutethimide）：此药能抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，故皮质激素的合成受阻，对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效，每日用量为0.75～1.0g，分次口服。
④酮康唑（ketoconazole）：可使皮质醇类固醇产生量减少，开始时每日1000～1200mg，维持量每日600～800mg。治疗过程中需观察肝功能，少数患者可出现严重肝功能损害。
（七）Cushing综合征患者进行垂体或肾上腺手术前后的处理
一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌量锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险，故手术前后需要妥善处理。于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg，以后每6小时1次100mg，次日起剂量渐减，5～7天可视病情改为口服生理维持剂量。剂量和疗程应根据疾病的病因、手术后临床状况及。肾上腺皮质功能检查而定。
预后
经有效治疗后，病情可望在数月后逐渐好转，向心性肥胖等症状减轻，尿糖消失，月经恢复，甚至可受孕。精神状态也有好转，血压下降。如病程已久，肾血管已有不可逆的损害者，则血压不易下降到正常。癌的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。腺瘤如早期切除，预后良好。Cushing病患者治疗后的疗效不一，应定期观察有无复发，或有无肾上腺皮质功能不足。如患者皮肤色素沉着逐渐增深，提示有Nelson综合征的可能性。
预防
①预防感染，保持皮肤清洁，勤沐浴，换衣裤，保持床单位的平整清洁。做好口腔、会阴护理。
②观察精神症状与防止发生事故。患者烦躁不安，异常兴奋或抑郁状态时，要注意严加看护，防止坠床，用床档或用约束带保护患者，不宜在患者身边放置危险品，避免刺激性言行，耐心仔细，应多关心照顾。
③正确无误做好各项试验，及时送验。每周测量身高、体重，预防脊柱突发性压缩性骨折。
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