继发性骨髓纤维化
继发性骨髓纤维是骨髓增殖性肿瘤的一种，主要表现为骨髓中巨核细胞和粒细胞显著增生伴反应性结缔组织沉积，伴髓外造血。特点是起病缓慢，脾常明显肿大，外周血中出现幼红和幼粒细胞，骨髓穿刺常干抽和骨髓增生低下。
疾病知识
症状
本病大多在50~70岁见发病。起病缓慢，约30%患者诊断时无自觉症状或仅表现有乏力、多汗、消瘦、体重减轻及脾大引起上腹闷胀感等。严重的患者可有骨痛、发热、贫血、出血，因高尿酸血症有4%的患者可引起肾结石，40%引起痛风性关节炎。个别患者因耳骨硬化可致听力减退。发热多数可由感染引起，可有原因不明的腹泻。由于髓外造血可引起相应器官的症状，几乎所有患者均有脾大，有的报道脾大速度每年1cm，约50%的患者就诊时脾大已达盆腔，质地中等硬。脾不大者罕见。脾大与脾血流量增加、肝内血流阻力增高及脾髓外造血有关。50%~70%的患者有肝大，为轻到中度肿大，个别的可达脐下，质坚硬而不痛，表面光滑。约10%~20%的病例合并肝硬化，由于肝血窦周围血管阻塞及肝窦髓外造血引起没静脉血流量增加所致。因肝静脉或门静脉内血栓形成可导致门静脉高压或Budd-Chiari综合征。胸骨压痛少见。面色苍白与贫血程度有关。少数患者有无效红细胞生成可有黄疸。因为淋巴结极少有髓外造血灶，故肿大不明显。
病因
1.本病病因目前尚不明确。可能与瘀斑造血系统的改变有关。由于髓外造血也可累及其他器官系统。
2.研究表明原发骨髓纤维化患者髓系细胞由克隆性干细胞分化。但是，骨髓成纤维细胞、T细胞是多克隆的。过度骨髓纤维化的病因仍不清楚。血小板、巨核细胞和单核细胞是分泌多种细胞因子，如转化生长因子β(TGF -β)、血小板来源的生长因子(PDGF)、白细胞介素1(IL)、表皮生长因子(EGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。可以导致成纤维细胞生成和细胞外基质的增殖。此外，TGF-β和bFGFβ可能造成了血管内皮细胞增殖和骨髓微血管生长。
检查
1．询问病史：
必须仔细询问患者年龄、有无栓塞病史、有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭），有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，有无活动力、注意力、此前 1 年内体重下降情况，有无不能解释的发热（>37.8 ℃）或重度盗汗及其持续时间，家族有无类似患者等。建议采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS） [2]对患者进行症状负荷评估。
2．实验室检查：
以下实验室检查应作为疑诊 PMF 患者必检项目：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色；④染色体核型分析；⑤JAK2、MPL 和 CALR 基因突变和 BCR-ABL 融合基因检测，TET2、ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2、 DNMT3A 等基因突变作为备选检查推荐[3]；⑥血清 EPO 水平测定；⑦肝脏、脾脏超声或 CT 检查。有条件单位推荐应用 MRI 测定患者脾脏容积。
3、血象：
血红蛋白减少，呈正细胞正色素性贫血；白细胞多正常或增多，少数减少；血小板多减少，少数病人明显增多，分类见幼粒，幼红细胞，嗜碱细胞增多，可见泪滴状红细胞，嗜多色红细胞，网织红细胞增加。
4、骨髓象：
骨髓穿刺多为干抽，骨髓增生多数减低，造血细胞明显减少，非造血细胞可增多。
5、X线检查：
患者有骨硬化表现；骨小梁分界消失，外观呈毛玻璃状。
6、组织活检：
骨髓：纤维细胞明显增生，肝脾：有髓外造血灶。
7、遗传学检查：
有些病人可见染色体异常，但Ph，染色体阴性。
8、其他：
血清碱性鳞酸酶，乳酸脱氢酶，尿酸，维生素B，可增高。
诊断
一、诊断标准
1．MF分级标准：
MF的诊断有赖于骨髓活检，为了保证准确病理分析，活检组织长度至少应1.5 cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3~4 μm. MF分级标准采用欧洲MF分级共识标准。
2．PMF的诊断标准：
采用2014年修订的WHO (2008）诊断标准。由于80%~90％的PMF患者有JAK2 V617F、CALR或MPL基因突变，因此，修订标准中将WHO（2008）PMF主要诊断标准中第3条修订为"有JAK2、CALR或MPL突变"，在次要诊断标准增加"有克隆性标志（如异常染色体核型）或无反应性骨髓纤维化证据"。导致反应性骨髓纤维化的常见原因有感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、毛细胞白血病或其他淋系肿瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）、转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患。
二、鉴别诊断
纤维化前期（prefibrotic）PMF应与ET进行鉴别，二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理细胞学形态分析："真正"ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），嗜银染色纤维化分级常为MF-0；纤维化前期PMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-0或MF-1。 有血细胞减少的纤维化前期和纤维化期PMF应与MDS合并MF进行鉴别诊断：近50％的MDS患者骨髓中有轻~中度网状纤维增多（MF-0或MF-1），其中10%~15％的患者有明显纤维化（MF-2或MF-3），与PMF不同的是，MDS合并MF常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾肿大。
治疗
1．治疗贫血：
1）HGB<100 g/L时应开始贫血治疗。现今已证实对PMF贫血有效的药物有糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚未进行临床对照试验。
①雄激素可使1/3~1/2患者的贫血得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和（或）血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇6 mg/d或达那唑200 mg每日3次口服）和糖皮质激素（泼尼松30 mg/d），至少3个月。如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。
EPO治疗PMF的观点尚不统一。有作者对已发表文献进行Meta分析的结论是EPO治疗PMF贫血的有效率为30%~40%。主要适用于血清EPO< 100 U/L的贫血患者，常用剂量为每周30 000~50 000 U。
②沙利度胺单药用量为100~400 mg/d。小剂量沙利度胺（50 mg/d）联合泼尼松（0.5 mg·kg-1·d-1）较单用沙利度胺能提高疗效并减少不良反应。来那度胺单药治疗MF的Ⅱ期临床试验结果表明，贫血、脾大和血小板减少的有效率分别为22%、33％和50%。在来那度胺（PLT<100×109/L患者起始剂量为5 mg/d，PLT≥100×109/L患者起始剂量为10 mg/d，连续服用21 d、停药7 d, 28 d为1周期）联合泼尼松（30 mg/d）的Ⅱ期临床试验中，贫血和脾大的有效率分别为30％和42%。
2．治疗脾大：
有症状的脾脏肿大患者的首选药物是羟基脲，该药也用于控制有症状的血小板增多和（或）白细胞增多。脾区照射只能暂时获益。脾切除术仍为药物治疗无效的脾脏肿大患者可行的治疗选择。
①羟基脲缩脾的有效率约为40%。羟基脲治疗无效的患者可改用其他骨髓抑制剂，如静脉克拉屈滨（5 mg·m-2·d-1，输注2 h，连用5 d, 1个月为1个疗程，重复4~6个疗程），口服马法兰（2.5 mg每周3次）或口服白消安（2~6 mg/d，密切监测血常规）。相对而言，在PMF治疗中，干扰素-α的耐受性差且疗效有限。
②受累区放射治疗可缓解肝、脾肿大所致的饱胀症状，但症状缓解时间较短（中位期间3~6个月）。脾区照射的总剂量为0.1~0.5 Gy（分为5~10次照射），可出现因血细胞减少而致的10％以上的死亡率。对于药物治疗无效的有症状的脾脏肿大患者可考虑脾切除术。
3．治疗体质性症状：
当前推断细胞因子的异常产生与PMF相关体质性症状和恶病质有因果关系。PMF患者的体质性症状可很严重，须视为一个重要的治疗指征。针对脾脏肿大的治疗常可部分缓解体质性症状。芦可替尼（Ruxolitinib）可显著改善PMF的体质性症状。
4．如何治疗非肝脾内的造血：
胸椎椎体是PMF患者非肝脾性髓外造血（EMH）的最常见部位。其他的部位包括淋巴结、肺、胸膜、小肠、腹膜、泌尿生殖道和心脏。当出现临床症状时，可采用低剂量病灶局部放疗（0.1~1.0 Gy，分为5~10次照射）。目前，低剂量放疗是PMF相关非肝脾EMH的治疗选择。
5．脾切除术：
PMF脾切除术的围手术期死亡率为5%~10%，术后并发症见于约50％的患者。并发症包括手术部位出血、血栓形成、膈下脓肿、肝脏加速肿大、血小板极度增多和伴原始细胞过多的白细胞增多。考虑脾切除的患者须体能状况良好且无弥漫性血管内凝血的临床或实验室证据。
脾切除术的指征包括有症状的门脉高压（如静脉曲张出血、腹水），药物难治的显著脾肿大伴疼痛或合并严重恶病质，以及依赖输血的贫血。相反，严重的血小板减少是即将发生白血病转化的标志，切脾对此类患者的总体预后不会有良好的影响。脾切除术前推荐的预防性措施包括给予降细胞药物和抗凝药物。应维持PLT<400×109/L，因为术后可能出现极度血小板增多。建议由有经验的外科小组进行手术。
6．JAK2抑制剂：
2010年首次报道芦可替尼对MF患者有效。2个大系列的Ⅲ期临床试验COMFORT-1和COMFORT-2进一步肯定了芦可替尼在缩脾和改善MF相关症状的疗效，而且证实芦可替尼与现有常规MF治疗药物相比，可显著延长患者的总体生存期。2011年11月和2012年8月，美国FDA和欧盟EMA分别批准芦可替尼用于治疗MF患者。中国（63例）、韩国、日本和中国台湾地区的国际多中心Ⅱ期临床试验结果基本与COMFORT-1和COMFORT-2相似。英国骨髓纤维化研究和诊治指南（2014）推荐MF患者在以下情况首选芦可替尼治疗：
①症状性脾脏肿大；
②影响生活质量的MF相关症状；
③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。治疗前PLT>200×109/L患者推荐起始剂量为20 mg每日2次；PLT(100~200）×109/L患者推荐起始剂量为15 mg每日2次；PLT（50~<100）× 109/L患者推荐起始剂量为5 mg每日2次。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25 mg每日2次。治疗过程中PLT<100×109/L应考虑减量；PLT<50×109/L或中性粒细胞绝对值<0.5× 109/L应停药。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者可加用EPO或达那唑。停药应在7~10 d内逐渐减停，应避免突然停药，推荐停药过程中加用泼尼松20~30 mg/d。
7．异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：
allo-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和罹病率。常规强度预处理的allo-HSCT患者的1年治疗相关死亡率约30%，总体生存率为50%。减低强度预处理者，5年中位生存率约为45%，与治疗相关和复发相关死亡率相近。与之相比，最近的一项研究显示，符合移植条件（IPSS高危或中危-2患者，<60岁）但未行HSCT的PMF患者，1年和3年生存率分别为71%~95％和55%~77%。
对于预计中位生存期短于5年且符合移植条件者，应权衡allo-HSCT相关合并症的风险。这将包括IPSS高危（中位生存期约27个月）或中危-2（中位生存期约48个月）患者，以及输血依赖（中位生存期约20个月）或有不良细胞遗传学异常（中位生存期约40个月）的患者。还必须考虑其他可导致allo-HSCT失败的不良因素：红细胞输注负荷，重度脾大，使用非HLA相合的同胞供者，HSCT合并疾病指数（HCT-CI）评分高，高龄，疾病晚期和非HLA完全相合的无关供者。如选择allo-HSCT，应咨询有丰富HSCT经验的医生。
8．急变期的治疗：
该期患者的任何治疗效果都很差，应考虑试验性或姑息性治疗。应考虑对有选择的患者进行强烈诱导化疗，然后行allo-HSCT进行巩固。对于拟行HSCT的患者，HSCT前只要疾病逆转至慢性期，也许不需达完全缓解。
预后
针对中国PMF患者特征修订的IPSS（IPSS-Chinese）或DIPSS（DIPSS-Chinese）积分如下：
１.IPSS或DIPSS低危组积0分；
２.IPSS或DIPSS中危-1、触诊脾脏肿大或PLT <100×109/L积1分；
３.IPSS或DIPSS中危-2积2分；
４.IPSS或DIPSS高危积3分。依据积分分为低危（0~1分）、中危（2~3分）和高危（4~5分）三组。低危患者预后最好，中危患者预后良好，高危患者预后最差。
预防
本病病因尚不明确，没有更好的预防方法。适当体育运动增强机体免疫力。早发现、早诊断、早治疗。减少或避免有害物质如电离辐射、苯、甲醛的接触。
健康问答
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