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小儿出血性疾病

小儿出血性疾病中的代表是血友病，本词条解释血友病。血友病（hemophilia）是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病。

别名：小儿出血病

英文名： hemophilia

发病部位：全身血液系统

就诊科室：小儿血液科

症状：非骨病性关节痛儿童关节损伤后出血不止软组织出血

多发人群：小儿

治疗手段：药物康复疗法

并发疾病：肌肉萎缩肢体麻木全身性疼痛

是否遗传：是

是否传染：否

疾病知识

症状

（一）出血

出血的轻重与血发病类型及相关因子缺乏程度有关。血发病A出血较重，血友病B则较轻。按血浆FⅧ：C的活性，可将血友病A分为3型：

①重型：FⅧ：C活性低于健康人的1％；

②中型：FⅧ：C活性相当于健康人的1％～5％；

③轻型：FⅧ：C活性相当于健康人的5％～25％。血友病的出血多为自发性或轻度外伤、小手术后（如拔牙、扁桃体切除）出血不止，且具备下列特征：

①生来俱有，伴随终身，但罕有出生时脐带出血；

②常表现为软组织或深部肌肉内血肿；

③负重关节如膝、踝关节等反复出血甚为突出，最终可致关节肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩（血友病节）。重症患者可发生呕血、咯血，甚至颅内出血。但皮肤紫癜罕见。

（二）血肿压迫症状及体征血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息；压迫输尿管致排尿障碍。

病因

血友病A又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FⅧ：C缺乏症。FⅧ由两部分组成：即FⅧ凝血活性部分（FⅧ：C）和vWD因子（vWF）。两者以复合物形式存在于血浆中。前者被激活后参与FⅩ的内源性激活；后者作为一种黏附分子参与血小板与受损血管内皮的黏附，并有稳定及保护FⅧ：C的作用。 FⅧ：C基因位于X染色体长臂末端（Xq28），当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足量的FⅧ：C，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。血友病B又称遗传性FⅨ缺乏症。FⅨ为一种单链糖蛋白，被Ⅺa等激活后参与内源性FX的激活。FⅨ基因位于X染色体长臂末端（Xq26-q）。遗传或突变使之缺陷时，不能合成足够量的FⅨ，造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。遗传性FⅪ缺乏症又称Rosenthal综合征。

检查

（一）筛选试验 CT正常或延长，APTT延长、凝血酶原消耗不良及简易凝血活酶生成试验（STGT）异常，有助于血友病A的诊断及分型。

（二）确诊试验通过凝血活酶生成试验（TGT）及纠正试验，可确定3种血友病的诊断与鉴别诊断。

（三）特殊检查临床上，上述检测已可满足血友病的诊断要求，但对某些特殊病例或鉴定携带者，尚需进行下列特殊实验室检测：

1．FⅧ：C、FⅪ抗原及活性测定；

2．vWF抗原（vWFAg）测定；

3．基因诊断。

诊断

1．血友病A

（1）临床表现： ①男性患者，有或无家族史，有家族史者符合X连锁隐性遗传规律； ②关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起血肿及关节畸形。

（2）实验室检查： ①CT正常或延长； ②APTT多数延长，PCT、STGT多数异常； ③TGT异常，并能被钡吸附正常血浆纠正； ④FⅧ：C水平明显低下； ⑤vWFAg正常，FⅧ：C/vWFAg比值降低。

2．血友病B

（1）临床表现：基本同血友病A，但程度较轻。

（2）实验室检查： ①APTT延长，PCT缩短； ②TGT延长，不能被钡吸附正常血浆纠正；③FⅨ抗原及活性明显减低。

3．携带者及胎儿产前诊断采用FⅧ：C、FⅨ定量检测、PCR及基因芯片技术等，可对携带者及胎儿作出诊断，以利优生优育。

治疗

（一）一般治疗

1．补充血小板和（或）相关凝血因子在紧急情况下，输入新鲜血浆或新鲜冷冻血浆是一种可靠的补充或替代疗法，因其含有除TF、Ca2＋以外的全部凝血因子。此外，如血小板悬液、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子Ⅷ等，亦可根据病情予以补充。

2．止血药物目前广泛应用于临床者有以下几类：

（1）收缩血管、增加毛细血管致密度、改善其通透性的药物：如卡巴克络、曲克芦丁、垂体后叶素、维生素C、维生素P及糖皮质激素等。

（2）合成凝血相关成分所需的药物：如维生素K1、K3、K4等。

（3）抗纤溶药物：如氨基己酸（EACA）、氨甲苯酸（PAMBA）、抑肽酶等。

（4）促进止血因子释放的药物：如去氨加压素（1-脱氨-8-精氨酸加压素，DDAVP）促进血管内皮细胞释放vWF，从而改善血小板黏附、聚集功能，并有稳定血浆FⅧ：C和提高FⅧ：C水平的作用。

（5）局部止血药物：如凝血酶、巴曲酶及吸收性明胶海绵等。

3．促血小板生成的药物多种细胞因子调节各阶段巨核细胞的增殖、分化和血小板的生成，目前已用于临床的此类药物包括血小板生成素（TPO）、白介素-11（IL-11）等。

4．局部处理局部加压包扎、固定及手术结扎局部血管等。

（二）替代疗法目前血友病的治疗仍以替代疗法为主，即补充缺失的凝血因子，它是防治血友病出血最重要的措施。主要制剂有新鲜冷冻血浆（含所有的凝血因子）、冷沉淀物（主要含FⅧ、）皿、vWF及纤维蛋白原等，但FⅧ浓度较血浆高5～l0倍）、凝血酶原复合物（含FX、Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ）、FⅧ浓缩制剂，或基因重组的纯化FⅧ等。 FⅧ：C及FⅨ的半衰期分别为8～12小时及18～30小时，故补充FⅧ需连续静脉滴注或每日2次；FⅨ每日1次即可。 FⅧ：C及FⅨ剂量：按每ml新鲜血浆含FⅧ或FⅨ1IU计算，每输入1m1/kg血浆，可提高患者FⅧ：C或FⅨ水平2％。最低止血要求FⅧ：C或FⅨ水平达20％以上，出血严重或欲行中型以上手术者，应使FⅧ或FⅨ活性水平达40％以上。凝血因子的补充一般可采取下列公式计算：首次输入FⅧ：C（或FⅨ）剂量（IU）=体重×所需提高的活性水平（％）÷2 重组人活化因子Ⅶ（rFⅦa）可用于防治产生了FⅧ或FⅨ抗体的血友病患者的出血，但有增加血栓形成的副作用。常用剂量是90μg/kg，每2～3小时静脉注射，直至出血停止。

（三）药物治疗

1．去氨加压素（desmopressin，DDAVP）此药作用见本篇第十四章。常用剂量为16～32μg/次，置于30ml生理盐水内快速滴入，每12小时1次。亦可分次皮下注射或鼻腔滴入。

2．达那唑（danazol） 300～600mg/d，顿服或分次口服，对轻、中型者疗效较好，其作用机制不明。

3．糖皮质激素通过改善血管通透性及减少抗FⅧ：C抗体的产生而发挥作用。适用于反复接受FⅧ：C输注治疗而疗效渐差的患者。

4．抗纤溶药物通过保护已形成的纤维蛋白凝块不被溶解而发挥止血作用。药物种类见本篇第十四章。

5．家庭治疗血友病患者的家庭治疗在国外已广泛应用。除有抗FⅧ：C抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可安排家庭治疗。血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断及治疗知识的教育，家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神、心理学以及艾滋病、病毒性肝炎的预防知识等。

（四）外科治疗有关节出血者应在替代治疗的同时，进行固定及理疗等处理。对反复关节出血而致关节强直及畸形的患者，可在补充足量FⅧ：C或FⅨ的前提下，行关节成型或人工关节置换术。

（五）基因疗法现正在研究将决定FⅧ：C、FⅨ及FⅪ合成的正常基因，通过载体以直接或间接方式转导人患者体内的方法，以纠正血友病的基因缺陷，生成足够的FⅧ：C、FⅨ或FⅪ。

预后

本组疾病尚无根治疗法。血液病A发病年龄越早预后越差；主要死亡原因是意外损伤，其次为手术后失血；器官内出血或颅内出血也是死亡危险因素。

预防

由于本病目前尚无根治方法，因此预防更为重要。血友病的出血多数与损伤有关，预防损伤是防止出血的重要措施之一，医务人员应向患者家属、学校、工作单位及本人介绍有关血友病出血的预防知识。对活动性出血的患者，应限制其活动范围和活动强度。一般血友病患者，应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作，减少出血的危险；建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，是减少血友病发生的重要方法。